https://doi.org/10.1016/j.prp.2023.154327

肛門癌是一種罕見的實體腫瘤，主要是指肛門鱗狀細胞癌（SCCA）。根據全球癌癥統計數據，2020年新發病例估計超過50,000例，近19,000人死亡。在巴西，2019年，肛門癌導致了893人死亡，其中393名男性和500名女性。

SCCA通常與人乳頭瘤病毒（HPV）相關，其主要風險因素包括無保護的肛門性交和免疫抑制性疾病，如長期使用免疫抑制劑和HIV感染。局部SCCA的標準治療是化學放療（CRT），使用氟嘧啶類似物和絲裂霉素。由于絲裂霉素在巴西不可獲得，因此已開始使用順鉑作為替代藥物，因為兩種CRT方案的療效相似。

大約70％至80％的患者可以通過放化療治愈，但相當一部分患者可能會出現復發或持續疾病。盡管放化療可以減少復發風險并降低結腸造口率，但約有10％至30％的患者會出現疾病進展，而25％至40％的患者在診斷后3年內需要結腸造口術。因此，添加其他藥物和修改治療策略對于改善疾病控制、減少結腸造口需求和治療毒性非常重要。在這方面，免疫檢查點抑制劑可能是一個選擇，因為已經證明對許多實體腫瘤（包括SCCA）有效。PD-1抑制劑如派姆單抗（pembrolizumab）和納武利尤單抗（nivolumab）已獲批用于治療轉移性肛門鱗狀細胞癌。然而，對于SCCA局部病變中抗PD-1的作用仍在研究中。鑒于這些療法可以用于該情況，有必要研究PD-1和SCCA對CRT的耐藥性的生物標志物。

在SCCA中，細胞周期依賴性激酶2A（CDK2N）基因編碼p16蛋白，其通過免疫組化染色（IHC）評估。與HPV相關的腫瘤中常見到p16的陽性IHC表達，并被認為是HPV相關癌癥的替代標志物。p16的IHC表達可作為SCCA患者接受CRT治療的總生存期和無疾病生存期的獨立預后標志物。然而，除了HPV感染外，與CRT耐藥性相關的其他因素在SCCA中研究較少。

循環腫瘤細胞（CTCs）的評估是一種液體活檢的新技術，可提供有價值的腫瘤生物學信息。尚未對SCCA中的CTCs進行研究。這些細胞中的一些藥物抗性標志物，如RAD23B、TYMS和ERCC1，可以評估與耐藥性相關的蛋白表達。RAD23B是一種DNA修復蛋白，其表達與放射治療耐藥性相關。該團隊先前的研究已經顯示，在局部晚期直腸癌患者的CTCs中，基線RAD23B表達是無病理完全緩解的獨立預后因子。胸腺嘧啶酸合成酶（TYMS）是參與5-FU代謝途徑的酶。腫瘤中TYMS表達的水平似乎可以預測接受5-FU治療的患者的反應。然而，盡管許多研究報告高TYMS表達的腫瘤總體生存率較差，但該酶的真實預后價值尚未確定。我們先前的一項研究涉及轉移性結直腸癌患者，發現CTCs中TYMS的表達與較差的無進展生存期相關，但原發腫瘤或轉移組織中的TYMS表達與之無關。ERCC1基因在核苷酸切割修復DNA損傷中起著重要作用，尤其是由紫外線引起的損傷。文獻中已經描述，患者接受順鉑治療時，ERCC1表達增加與較差的總生存率相關。有關SCCA中該蛋白表達的數據尚不明確。

該研究的目標是評估接受CRT治療的局部SCCA患者的血液中是否存在CTCs，特別是這些細胞中是否存在HPV病毒，并評估在這種情況下可能與CRT耐藥性相關的細胞標志物的表達，包括炎性PD-L1蛋白以及與放射治療（RAD23B）、順鉑（ERCC1）和氟嘧啶類似物（TYMS）相關的標志物。通過這項研究，他們希望初步證明使用CTCs作為SCCA患者診斷、預后和治療反應評估的潛在新方法，并探索與CRT耐藥性相關的生物標志物。這些結果可能有助于個體化SCCA治療和改善患者預后。

以下為論文摘要：

局部肛門癌主要是指肛門鱗狀細胞癌（SCCA），化學放療（CRT）可以治愈≥80％的病例。開發用于檢測/評估循環腫瘤細胞（CTCs）的技術，以用于診斷/預后/治療反應，可以改變我們治療/隨訪SCCA患者的方式。

目的：檢測SCCA患者的CTCs，并評估基線和CRT后CTCs中HPV病毒、p16表達以及與CRT耐藥性相關的標記物（RAD23B/ERCC1/TYMS）的存在。

方法：使用ISET?方法分離/定量CTCs，使用免疫細胞化學分析蛋白表達，使用染色原位雜交法檢測CTCs中的HPV DNA。

結果：該團隊招募了15名患者：中位年齡為61歲（43-73歲），其中大部分是女性（10/15）。在基線時，所有患者均檢測到CTCs（中位數= 0.4（0.4-3.33）CTCs/mL），在CRT后的9名患者中，8名患者檢測到CTCs（中位數= 2.33（0-7.0）CTCs/mL）。在基線時，在CTCs中檢測到14/15名患者（93.33％）的HPV DNA，在治療后的9名患者中檢測到7/9名患者（77.7％）的HPV DNA。在中位隨訪時間為22.20（1.45-38.55）個月時，三名患者在治療后的CTCs中表達了ERCC1，并且其中一名患者出現了疾病復發。

結論：該研究團隊證明了在非轉移性SCCA患者的CTCs中檢測HPV是可行的，并且似乎是一種敏感的診斷方法。這些結果可能在更好地監測這些患者方面具有臨床意義。然而，未來的大規模隊列研究可能會證明HPV的存在與SCCA中CRT篩查標記物的表達之間是否存在相關性。

參考文章：

1，https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0344033823000274?via%3Dihub

2，https://www.linkedin.com/company/rarecellsdx/about/

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