肺癌在全球范圍內影響著數百萬患者，是癌癥中死亡率和患病率最高的類型[1-3]。肺癌主要分為兩種類型：非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），分別占據了約85％和15％的肺癌病例[1、3-5]。高轉移潛力、早期復發和最終死亡是肺癌的主要特征[1、3、4、6]。

此外，小細胞肺癌是最具攻擊性的類型，通常表現為患者血液中循環腫瘤細胞（CTCs）數量較高[5、7]。肺癌患者通常在晚期被診斷出來[6]，通過實體活檢獲得樣本很難[8]。相對于樣本采集，液體活檢具有更高的可及性，而CTCs代表了癌癥分子和細胞異質性的更全面視角，包括來自原發腫瘤和/或轉移病灶的信息[2、7、8]。在過去的二十年中，CTCs的枚舉和表型特征表明了對癌癥患者預后的鼓舞人心的結果，并為改進診斷和潛在的靶向治療提供了有用的生物標志物[1、7-9]。另一方面，有報道稱CTCs，尤其是肺癌中的CTCs，可能表達低水平的上皮標記物[1、7、9-11]，這增加了其檢測的難度。造成CTCs上皮標記物喪失的一個可能機制是上皮-間充質轉化（EMT）[11-15]。此外，有研究表明，CTCs的一些群體可能表達干細胞樣的標記物[4、16、17]。這些觀察結果進一步加強了CTCs中新生物標志物的需求，以提高其在臨床實踐中的作用。

該小組早期對來自乳腺癌患者的CTCs[18]和分散的腫瘤細胞（DTCs）[19]的研究發現了一對新的生物標志物，即C-X-C基序化學因子受體4（CXCR4）和轉錄因子JUNB。CXCR4通過白細胞遷移和造血調節參與穩態，但也參與多種腫瘤，包括肺癌[20,21]的進展和轉移。轉錄因子JUNB在細胞增殖和分化過程中發揮著重要作用，但也參與侵襲和轉移[22-24]，并涉及與多種腫瘤相關的EMT途徑，包括肺癌[25-27]。

他們的研究表明，與正常供體和患者外周血單個核細胞（PBMCs）相比，從轉移性乳腺癌患者中分離的CTCs中，JUNB和CXCR4顯著過度表達。JUNB的存在與中位PFS和OS顯著降低有關。JUNB還成為OS的獨立預測因子[18]。先前的報告表明，CXCR4在NSCLC中表達，并與患者生存期縮短有關[20,28]，而其他研究則表明，在NSCLC中表達的CXCR4與EMT和類干細胞特性有關[16,29]。此外，在廣泛期疾病的SCLC患者的CTCs中，CXCR4在化療開始之前過度表達，其存在對短PFS有預測作用[30]。

進入淋巴和血液中的CTCs可以被轉移到骨髓中，在那里它們可以作為DTCs存活，隨后形成轉移灶。他們以前也表明，從早期非轉移性乳腺癌患者的骨髓中分離出的DTCs也表達高水平的JUNB和CXCR4，其表達水平與其他乳腺癌細胞系相似或更高[19]。CK+/JUNB+/CXCR4+表型是DTCs中最常見的，與低OS有關[19]。

在本研究中，對方首次評估了來自NSCLC和SCLC患者的CTCs中JUNB和CXCR4的表達，并檢查它們的表達是否與臨床結果相關。

在這項研究中，對方評估了JUNB和CXCR4在肺癌患者循環腫瘤細胞（CTCs）中的表達，并調查這些蛋白質是否具有預后臨床相關性。

使用ISET膜過濾了30名非小細胞肺癌（NSCLC）患者的外周血液，并使用共聚焦和VyCAP顯微鏡分析了37名小細胞肺癌（SCLC）患者的細胞制片。JUNB和CXCR4均在絕大多數肺癌患者中表達。有趣的是，非小細胞癌和小細胞癌患者的表型模式不同；（CK+/JUNB+/CXCR4+）表型在50％的非小細胞癌患者中和71％的小細胞癌患者中存在。

同樣，（CK+/JUNB+/CXCR4–）在44％和71％，（CK+/JUNB–/CXCR4+）在6％和71％，（CK+/JUNB–/CXCR4–）表型在38％非小細胞癌患者和84％小細胞癌患者中存在。在NSCLC中，具有（CK+/JUNB+/CXCR4+）表型的≥1 CTC存在與較差的無進展生存（PFS）相關（p = 0.007，HR = 5.21），而具有≥2個表型的患者具有較差的總生存（OS）（p <0.001，HR = 2.16）。在廣泛期SCLC患者中，具有≥4個CXCR4陽性CTC與較短的OS相關（p = 0.041，HR = 5.01）。因此，JUNB和CXCR4在肺癌患者的CTCs中表達，并與患者的生存相關，表明它們在腫瘤進展中發揮著關鍵作用，可作為肺癌患者的預后標志物。

當然，正如研究團隊所說的那樣，這是一項初步研究，目前的結果必須在更大的患者群體中得到證實。此外，研究應該包括更多的患者，甚至在不同的治療時間點，提供有關這些蛋白質的預后和預測相關性的信息。盡管此次樣本中的患者數量相對較少，但它為肺癌患者 CTC 中 JUNB 和 CXCR4 表達的重要性提供了基礎，作為患者生存率低的指標，并進一步支持它們在轉移中的作用，證實了相關研究 [ 20–24,26,37,40]。還值得注意的是，目前的幾項胰腺癌臨床試驗（NCT04177810、NCT02907099）包括抗 PD-1/PD-L1 療法與抗 CXCR4 療法相結合。因此，對 PD-L1 和 CXCR4 的分析可以為將來的肺癌患者提供更多信息。

文章來源：

Cancers 2023, 15(1), 171; https://doi.org/10.3390/cancers15010171